ウイルスが肺に感染するとどうなるのでしょう、どんな状況なら良性なのでしょう？

 

約9ヶ月間、新型コロナウイルスが世界を席巻しています。効率的に宿主を探し、全大陸に広がります。深刻なプラットフォームとして、特に最初の数週間から数カ月間の不確実な時期には、この話題に関する報道を控えたいと考えていました。ウイルスがあまりにも新しいので、単なる憶測に過ぎませんでした。そこで、今回は、ウイルス感染に備えるための基本的な情報に限定しました。

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2020年9月中旬の今日、私たちはいくつかの知見を得ました。そして、このテーマで発表された様々な情報の中から、私たちが良心的に紹介できる健全な研究が登場したことをお知らせします。米国国立医学図書館の国立衛生研究所は、8月中旬にさまざまな研究の概要を発表しました。

 

PubMedおよびScopusデータベースに検索語（SARS-CoV-2） OR （コロナウイルス病2019） OR （COVID-19） AND （マイクロバイオーム）で登録されている2020年7月20日までの全論文について分析しました。この評価では、肺のマイクロバイオームが健全かどうかということと、Covid-19疾患の重症度との関連に焦点を当てました。基礎となるデータベースは、科学論文をリストアップしています。

 

健康な肺のマイクロバイオームとはどのようなものなのでしょうか？

 最近まで、肺はほとんど無菌状態だと考えられていました。(記事推薦：未解明な肺のマイクロバイオーム）。

 

実は、健康な肺はそれほど密集していませんが、多様性は比較的高いのです。正常で健康な肺のマイクロバイオームでは、Firmicutes（ファーミキューテス）、Bacteroidetes（バクテロイデス）、Proteobacteria（プロテオバクテリア）という細菌株が優勢で、Prevotella（プレボテラ属）、Veillonella（ベイロネラ属 ）、Streptococcus（連鎖球菌族）という属が優勢であることがわかります。肺の病気の場合はその逆で、多様性は低下するが微生物の密度は高まり、やがて蔓延します。そのため、健康な肺のマイクロバイオームは、常にバランスを保っています。免疫細胞の活性化により、炎症や感染症が予防され、安定した免疫力が維持されます。

 

肺のマイクロバイオームがバランスを崩したら？

 研究によると、病気によって肺のマイクロバイオームが典型的な「ミスマッチ」を起こしていることが分かっています。例えば、喘息や気管支炎を患っている患者さんでは、Haemophilus（ヘモフィルス）、Neisseria（ナイセリア）、Fusobacterium（フソバクテリウム ）、Porphyromonas（ポルフィロモナス）の存在が増加します。嚢胞性線維症は、古典的にはPseudomonas（シュードモナス）、Staphylococcus（ブドウ球菌）、Stenotrophomonas（ステノトロホモナス）、Achromobacter（アクロモバクター）およびStreptococcus（連鎖球菌）の過剰発現と関連しています。肺炎は通常、肺炎球菌やインフルエンザ菌B型、RSウイルス（respiratory syncytial virus）などによって引き起こされます。換気が必要な病態でも、換気をしていない比較群に比べ、桿菌の密度が高いことが明確に表現できます。Pseudomonas、Corynebacterium、Rothiaの発生が増加し、Streptococcus、Prevotellaの比率は肺炎のない症例より低くなります。

 

異なるタイプの肺炎であっても、肺のマイクロバイオームの特定のコロニー形成と関連している可能性があります。私たちの肺に誤って定着し、病気を引き起こす代表的なウイルスとして、ライノウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、RSウイルスなどがあります。つまり、肺のマイクロバイオームの多様性と密度は非常に動的であることが、広範なデータからわかるのです。

 

肺の構造と病原体に対する免疫

 肺はもともと、常に環境からの攻撃にさらされており、それに対処するための合理的な設備が整っています。肺は、酵素、タンパク質、リゾチームを含む粘液の層で囲まれています。これらは、感染の可能性のある細菌を殺すことができます。また、肺の細胞は免疫細胞と常時接触しており、必要な時に迅速な免疫反応を引き起こすことができます。マクロファージ、リンパ球、リンパ系細胞、好中球は、身体の防御機構をサポートします。そのため、有害な外敵が体内に侵入する前に、多くの場合、呼吸器官で無害化されます。

 

私たちは通常、SARS-CoV-2ウイルスのような病原体を呼吸器から取り込みます。肺に入った病原体は、いわゆるACE2（アンジオテンシン変換酵素）と結合する。エンドサイトーシスが起こります、つまり、ウイルスが体内の細胞に浸透するプロセスです。その後、病原体は繁殖を始め、さらに肺の細胞に感染していきます。感染した肺の細胞は死に、一連の免疫反応と炎症プロセスが引き起こされます。これは現在、SARS-CoV-2感染症の経過についても非常によく知られていることです。

 

防御システムがウイルスの増殖を止められない場合、ウイルスに支配され、肺は大きなダメージを受けます。体内では、免疫反応として非常に多くのサイトカインやケモカインが放出されます。この炎症亢進の状態は「サイトカインストーム」とも呼ばれ、結果として急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こし、感染症の最も好ましくない経過をたどり、時には致命的となることもあるのです。また、SARS-CoV-2感染では、マイクロバイオームの変化を伴うことが確認されています。特定菌の増加について記載しました。

 

この新型コロナウイルスは、一種の「ステルス」、PRR（Pattern Recoginition Receptor）を持たない二重膜小胞など、防衛システムから認識されにくい巧妙な仕組みを持っています。ウイルスは肺に直接付着するため、肺のマイクロバイオームが良くも悪くも経過に影響を与えることは明らかです。

 

肺のマイクロバイオームと健康な生体防御の関係

 肺の細胞が免疫防御を呼び起こすためには、無傷の肺のマイクロバイオームが必要です。安定したマイクロバイオームの形成には、病原体との接触が必要である（特にIL-17産生γδT細胞が重要である）ことが研究により示されています。例えば、ある種の細菌にさらされた新生児は、炎症性呼吸器疾患に対する抵抗力が高いことが分かっています。微生物が豊富な環境（動物、ハウスダスト、花粉など自然環境の影響を受ける）で育った子どもは、喘息やアレルギーの影響を受けにくくなります。

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Covid-19の患者さんに関しては、研究症例数がまだ少ないため、一般論を述べることはできません。しかし、肺のマイクロバイオームとウイルス性疾患について一般に知られていることを考慮しても、重度の疾患と肺のマイクロバイオームとの関連性が示唆されています。健康な対照群と比較して、本疾患の患者さんは肺のマイクロバイオームの多様性が著しく低下していることが分かっています。同時に、Streptococcus（連鎖球菌 ）、Rothia（ロシア）、Veillonella（ベイロネラ）、Actinomyces（放線菌）などの日和見病原体の過剰が報告されており、サポート効果を発揮するような共生生物はそれほど存在しない。

 

別の研究では、Clostridium hathewayi、Actinomyces viscosus、Bacteroides nordiiを病原菌として挙げ、有用菌のEubacterium ventriosum、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia、Lachnospiraceaetaxaが不足していることがわかりました。本研究では、Clostridium ramosum（クロストリジウム ・ラモサム）とClostridium hathewayi（クロストリジウム・ハテワイ）の病原菌の数と病気の重症度には直接的な相関があることを提案しています。細菌の存在に加え、真菌であるカンジダ・アルビカンス、カンジダ・オーリス、アスペルギルス・フラバスも重症化の指標として診断されました。

 

現在までのところ、肺のマイクロバイオームとSARS-CoV-2の経過との関連を具体的に調べた研究は2つ（研究1と研究2）しかありません。そのため、冒頭で述べたように、一般論を述べるのはまだ早いのですが、それはまさに現在十二分にあることであり、MyMicrobiomeではまさに論文ではなく信頼できる情報を提供したいと考えているためなのです。とはいえ、これまでの結果は興味深いもので、類似の症例に関する研究でも確認されています。肺のマイクロバイオームと病気の経過は直接関係しています。

 

要約すると、まず、無傷でコロニー化しているマイクロバイオームは、基本的に肺に侵入する病原体のコロニー化を防ぐ可能性が高いと推測できます。第二に、肺のマイクロバイオームは、免疫防御を機能させるための基礎となるものです。したがって、この2つの研究から得られた結論は、肺のマイクロバイオームが欠損していると、急性肺不全を伴う重篤な病態になりやすいということです。

 

したがって、今後の研究では、この関連性に注目する必要があります。同様に、さらなる研究のアプローチとして、プロバイオティクスによる治療法やマイクロバイオーム移植の有効性を調査することが考えられます。また、この研究の著者らは、Covid-19患者から気管支肺胞スワブを採取し、その配列を決定して、上記の治療法に関する確固たる結論の根拠となる大規模なデータベースを作成することを強く勧めています。